In Pandemic , meerdere virulente ziekten zijn tegelijkertijd over de hele wereld uitgebroken! De spelers zijn ziektebestrijdende specialisten wiens missie het is om ziektehaarden te behandelen terwijl ze geneesmiddelen voor elk van de vier plagen onderzoeken voordat ze uit de hand lopen.

Het spelbord toont verschillende grote bevolkingscentra op aarde. In elke beurt kan een speler maximaal vier acties gebruiken om tussen steden te reizen, geïnfecteerde bevolkingsgroepen te behandelen, een geneesmiddel te ontdekken of een onderzoeksstation te bouwen. Een kaartspel biedt de spelers deze vaardigheden, maar verspreid over dit kaartspel zijn Epidemie! kaarten die de activiteit van de ziekte versnellen en intensiveren. Een tweede, apart kaartspel controleert de "normale" verspreiding van de infecties.

Spelers nemen een unieke rol aan binnen het team en moeten hun strategie plannen om te passen bij de sterke punten van hun specialisten om de ziektes te overwinnen. De Operations Expert kan bijvoorbeeld onderzoeksstations bouwen die nodig zijn om geneesmiddelen voor de ziektes te vinden en die zorgen voor een grotere mobiliteit tussen steden; de Scientist heeft slechts vier kaarten van een bepaalde ziekte nodig om deze te genezen in plaats van de normale vijf, maar de ziektes verspreiden zich snel en de tijd dringt. Als een of meer ziektes zich onherstelbaar verspreiden of als er te veel tijd verstrijkt, verliezen alle spelers. Als ze de vier ziektes genezen, winnen ze allemaal!

De editie van 2013 van Pandemic bevat twee nieuwe personages: de Contingency Planner en de Quarantine Specialist. Deze waren niet beschikbaar in eerdere edities van het spel.